谷歌 DeepMind 发布 AlphaGenome 2：从组织平均走进单细胞，致病变异识别接近翻倍

做遗传病研究的人都有一个共同的困境：全基因组关联分析能把致病区间缩到几十万个碱基，但区间里往往躺着上百个候选变异，究竟哪一个真的改变了基因表达，只能靠一轮又一轮湿实验去试。11 月 11 日，谷歌 DeepMind 发布新一代 DNA 序列模型 AlphaGenome 2，试图把这道筛子做得更细——它不再只回答「这段序列在肝脏里有没有活性」，而是回答「在哪一种细胞、哪一种状态下出的问题」。

一分钟速览

• AlphaGenome 2 从初代的「宽泛组织平均」下沉到「单个细胞类型与状态」，架构改为条件式模型。
• 在覆盖 28 类原代免疫细胞的 TenK10K 数据集上，识别到的因果变异占比从 16% 提升到 30%，基因效应方向判断准确率从 23% 提升到 43%。
• 训练数据包含 68 类组织、超过 1.07 亿个单细胞图谱，新增 DNA 甲基化预测能力。
• 已通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，商业研究处于私密预览阶段。

初代模型卡在哪一步

初代 AlphaGenome 的能力并不弱：一次可以读入百万字母长度的 DNA 序列，同时预测多类组织、数千项实验的相关属性。问题恰恰出在「同时」两个字上。并行预测效率高，但算力被平摊到所有组织，模型学到的是组织层面的平均水平，很难分辨近缘细胞类型之间的细微差别。而很多疾病的关键变异，只在一种很少见的细胞状态里起作用——平均值一摊，信号就没了。

这也是为什么初代模型能在罕见病筛查里给出线索，却常常无法直接指认「哪个细胞的哪个基因被点着了」。

条件式架构：一次只回答一个问题

AlphaGenome 2 的做法是把问题拆开。模型不再并行输出所有组织的预测，而是改成条件式：单次只针对一种条件——某个组织、某种细胞类型，或某种细胞状态——来预测 DNA 效应。目标生物条件会作为输入进入架构的每一个阶段，于是同一段 DNA 在不同细胞里被「读」出的差异，成了模型要显式学习的东西。

这种设计带来一个副产品：跨模态数据填充。模型把细胞的生物状态与输出结果分离，如果研究者只拿到单细胞基因活性这一种测量数据，模型也能推断染色质可及性等未测量的属性，帮着规划下一步该做什么实验。

数据说话：翻倍发生在哪里

DeepMind 给出的对照相当具体。在 TenK10K 大型单细胞数据集上，AlphaGenome 2 识别到的因果变异占比达到 30%，初代是 16%；基因效应方向判断准确率 43%，初代是 23%。在训练数据没有覆盖的基因组区域，新模型也能更好地解释同一组织内不同细胞类型之间的表达差异，并且能追踪造血干细胞成熟为红细胞、免疫细胞谱系过程中基因表达的连续变化。

更有说服力的是一个复现案例。此前有里程碑研究发现，一段远端调控序列的变异会通过过度激活肠道免疫巨噬细胞中的 ETS2 基因，诱发炎症性肠病。AlphaGenome 2 在计算层面复现了这个结论，并进一步指出该变异只选择性提升肠道巨噬细胞的 ETS2 活性，对其他细胞类型与基因几乎没有影响——这正是「细胞特异性」四个字的实际价值。

不用重训也能泛化

另一个值得注意的能力是零样本迁移。研究者只需上传数十个细胞的单细胞 RNA 测序快照，模型就能把细胞状态压缩成表征，作为条件输入处理从未见过的细胞状态，性能可以媲美甚至超过直接在对应数据集上训练或微调的模型。对经费有限的实验室来说，这比多买几张 GPU 更实际。

趋势：生物模型开始拼「分辨率」

从 AlphaFold 到 AlphaGenome，再到这次的第二代，AI for Science 的竞争重心正在从「能不能预测」转向「预测到多细」。组织平均级别的预测已经不够用了，谁能把分辨率压到单细胞、把条件控制做到可组合，谁就能真正进入药物靶点发现的工作流。AlphaGenome 2 开放非商业研究使用、商业研究走私密预览，也说明这类模型的落地路径已经被想清楚了：先占住科研引用，再谈产业授权。

当然，模型给出的仍是候选与优先级，不是结论。真正的因果验证还得回到实验台上。但把候选从上百个压到几个，本身就已经省下了大量时间与经费。